Historia leczenia choroby Crohna i WZJG oraz nadchodzące nowe leki

Pierwsze pobieżne wzmianki o nieswoistych chorobach zapalnych jelit pojawiają się już w tekstach starożytnych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego opisano w 1859 roku, natomiast chorobę Leśniowskiego-Crohna w 1932. Do czasu odkrycia choroby Crohna obie jednostki traktowane były jako jedno schorzenie.

Diagnostyka

Rozwój badań endoskopowych to początek XIX wieku. Pierwszymi endoskopami były rury, którymi światło świecy lub lampy naftowej doprowadzano do wnętrza instrumentu za pomocą zwierciadła. Pod koniec XIX wieku nastąpił przełom - wynaleziono endoskop z optycznym systemem przenoszenia obrazu i elektrycznym oświetleniem wnętrza. Aktualnie stosuje się giętkie endoskopy, w których przenoszenie obrazu od obiektywu odbywa się nie za pomocą układu soczewek, lecz przy pomocy światłowodów. Kryteria radiologiczne nieswoistych chorób zapalnych jelit zostały opisane w połowie XX wieku.

Niegdyś podstawą diagnostyki WZJG i choroby Crohna był wlew kontrastowy, tj. doodbytnicze podanie zawiesiny barytowej oraz powietrza, a następnie wykonanie zdjęć RTG - obecnie badanie to straciło na znaczeniu i jest zlecane jedynie w wyjątkowych przypadkach. Częściej wykonuje się badanie podobne, ale dokładniejsze - tzw. kolonografię (do jelita grubego tłoczy się powietrze i przeprowadza tomografię komputerową). W XXI wieku mamy też możliwość zastosowania bardziej zaawansowanych badań trudno dostępnego jelita cienkiego - enterografii lub enteroklizy (w opcji tomografii komputerowej albo rezonansu magnetycznego), kapsułki endoskopowej oraz enteroskopii dwubalonowej.

Wszystkie najistotniejsze badania - endoskopowe (kolonoskopia, sigmoidoskopia, rektoskopia, gastroskopia) oraz radiologiczne (enterografia, enterokliza) - opisane są szczegółowo w dziale Badania.

Leczenie

Przed erą sterydoterapii śmiertelność z powodu choroby Crohna i WZJG była bardzo duża. Przełom w leczeniu NZJ to rok 1942, kiedy wynaleziono sulfasalazynę - niesterydowy lek przeciwzapalny. W latach 60. już powszechnie wprowadzono do terapii sterydy ogólne, tj. kortykosteroidy działające przeciwzapalnie ogólnoustrojowo, czyli na cały organizm - prednizon (Encorton) oraz jego nowszą pochodną metyloprednizolon (Metypred). Dzięki lekom sterydowym śmiertelność z powodu nieswoistych chorób zapalnych jelit znacząco spadła.

W 1960 roku włączono do leczenia doświadczalny lek immunosupresyjny - 6-merkaptopurynę (6-MP). Dwa lata później wprowadzono pochodną tego leku - azatioprynę (obecnie preparat Imuran oraz Azathioprine VIS). Leki immunosupresyjne stosowane były (i nadal są) w przypadku sterydozależności, sterydooporności, nietolerancji sterydów lub przeciwwskazań do ich przyjmowania oraz w długotrwałym leczeniu podtrzymującym remisję. W 1972 roku odkryta została cyklosporyna. W latach 70. opracowano również wskazania do leczenia chirurgicznego chorych na WZJG i chorobę Crohna oraz przedstawiono najczęstsze powikłania po operacji. W 1987 roku z cząsteczki sulfasalazyny wyizolowano kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA), czyli mesalazynę, która jest aktywną formą tego leku i zastosowano ją w czystej postaci w leczeniu NZJ (aktualnie preparaty: Asamax, Salofalk, Pentasa, Salaza).

Budezonid, czyli steryd o zminimalizowanym wpływie na cały organizm, działający przede wszystkim miejscowo na błonę śluzową jelita i generujący dzięki temu znacznie mniej skutków ubocznych niż starsze sterydy ogólnoustrojowe (jak Encorton czy Metypred), został wprowadzony dopiero w roku 2004, jako preparaty w kapsułkach (Budenofalk oraz Entocort), mające zastosowanie w chorobie Crohna. Budezonid w formule Cortimentu MMX pojawił się dużo później - w 2015 roku. Tabletki Cortiment zaczynają uwalniać budezonid dopiero w jelicie grubym i działają na całej jego długości, dzięki czemu zleca się je przede wszystkim we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, a także w chorobie Crohna obejmującej jelito grubego oraz w mikroskopowym zapaleniu jelita grubego.

Prawdziwym przełomem było wprowadzenie leczenia biologicznego. Najdłużej i najczęściej stosowanym w NZJ lekiem biologicznym jest infliximab - tzw. lek referencyjny, czyli preparat Remicade we wlewach dożylnych (kroplówkach), został w Polsce wprowadzony w roku 2003, w celu leczenia najcięższych przypadków choroby Crohna. Cztery lata później, czyli w 2007, dla chorych z ciężkim, niereagującym na inne leki, zaostrzeniem Crohna, włączono adalimumab - lek referencyjny Humira, w zastrzykach. W 2012 roku infliximab (Remicade) trafił do programu leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Adalimumab natomiast wciąż refundowany jest jedynie dla choroby Crohna. W 2013 pojawiły się tańsze i łatwiej dostępne wersje biopodobne infliximabu (czyli w uproszczeniu „zamienniki” preparatu Remicade - np. Inflectra, Flixabi, Remsima, Zessly), a ok. trzy lata później biopodobny adalimumab, tj. tańsza alternatywa Humiry (np. Hulio, Hyrimoz, Imraldi). Leki biopodobne umożliwiły znacznie lepszy dostęp do terapii biologicznej. Jeszcze kilka lat temu do wyboru były tylko te dwa leki biologiczne, należące do jednej grupy: antagonistów czynnika TNF-alfa.

W 2018 do refundowanego programu leczenia WZJG wprowadzono nowy lek biologiczny, o innym mechanizmie działania - wedolizumab (Entyvio), podawany w postaci kroplówek. Rok później Entyvio stał się dostępny również dla pacjentów z chorobą Crohna. W 2019 w programie dla Crohna pojawił się także ustekinumab (Stelara) - kolejny lek biologiczny, o jeszcze innym mechanizmie działania, podawany jako kroplówka, a następnie wstrzyknięcia podskórne.

We wrześniu 2020 do listy leków refundowanych w Polsce dla chorych na WZJG dołączył tofacitinib (Xeljanz) - inhibitor kinaz Janusowych, podawany doustnie, w tabletkach. W styczniu 2022 w programie leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego pojawił się wreszcie ustekinumab (Stelara).

W Polsce od stycznia 2022 terapię biologiczną można stosować bez ograniczeń czasowych.

Od 1 lipca 2022 wedolizumab (Entyvio) dostępny jest w polskim programie lekowym także w wygodnej postaci podskórnej, czyli w zastrzykach podawanych samodzielnie w warunkach domowych, bez potrzeby wizyty w szpitalu.

Aktualnie w ramach wielu badań klinicznych testowane są opcje łączenia różnych leków, w tym tych najnowszych - tzw. terapie skojarzone, czyli kombinacje ukierunkowane na kilka różnych szlaków zapalnych. O stosowanym już obecnie w niektórych polskich ośrodkach (np. Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie) podwójnym leczeniu biologicznym wspomnieliśmy w artykule Skojarzone leczenie biologiczne oraz aktualne zalecenia dietetyczne w chorobie Crohna i WZJG.

Nowe leki

Przewiduje się, że w ciągu najbliższych trzech lat do programu leczenia nieswoistych zapaleń jelit trafi siedem nowych leków - trzy biologiczne (risankizumab, guselkumab, mirikizumab), dwa inhibitory JAK (filgotinib, upadacitinib) oraz dwa immunomodulatory - analogi sfingozyny (ozanimod, etrasimod). W tym czasie dostępne będą również biopodobne - a zatem tańsze i łatwiej dostępne - wersje ustekinumabu i wedolizumabu.

W 2021 Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła ozanimod dla dorosłych z aktywnym WZJG o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Ozanimod dostępny jest jako kapsułki Zeposia, podawane doustnie tylko raz dziennie. To lek nowej generacji, o innowacyjnym mechanizmie działania. Prawdopodobnie już w tym roku będzie dostępny również w Polsce dla chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego.

Rok później, w czerwcu 2022 amerykańska FDA zatwierdziła risankizumab (Skyrizi) do leczenia umiarkowanej i ciężkiej aktywnej choroby Crohna u dorosłych. Risankizumab podawany jest najpierw we wlewach dożylnych (w warunkach szpitalnych), a następnie we wstrzyknięciach podskórnych (zastrzyki można podawać samemu w domu). Ten nowy lek biologiczny pojawi się wkrótce (być może już w tym roku) również w polskim programie lekowym.

Przewiduje się, że jeszcze w 2022 roku dla chorych na WZJG zatwierdzony zostanie kolejny po tofacitinibie inhibitor JAK, a mianowicie bardziej selektywny (a dzięki temu prawdopodobnie bardziej bezpieczny) filgotinib - tabletki Jyseleca. Do końca 2023 roku w programie leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego powinien pojawić się również upadacitinib - tabletki Rinvoq.

Bardzo możliwe, że w 2023 dla pacjentów z WZJG zatwierdzony zostanie także etrasimod, lek podawany doustnie, o tym samym mechanizmie działania jak stosowany już obecnie w Stanach ozanimod. W 2023 przewiduje się również zatwierdzenie mirikizumabu, który okazał się skuteczny w indukcji remisji umiarkowanego i ciężkiego WZJG, a w 2024 guselkumabu (preparat Tremfya) dla choroby Crohna. Czekamy także na brazikumab - lek biologiczny należący do tej samej grupy co ustekinumab (Stelara), mirikizumab i guselkumab, czyli do grupy inhibitorów interleukin. Trwają badania kliniczne oceniające jego skuteczność i bezpieczeństwo. Do 2025 powinien pojawić się również etrolizumab - lek biologiczny podobny do wedolizumabu.

Wszystkie wymienione leki opisane są szczegółowo w dziale Leczenie.

Obecnie prowadzone badania mają na celu zrozumienie mechanizmów powstawania nieswoistych chorób zapalnych jelit, co pozwoli na opracowanie nowych terapii i leków. Dzięki kolejnym odkryciom możliwości leczenia NZJ będą coraz lepsze. O wszelkich budzących nadzieję nowinkach dotyczących choroby Crohna i WZJG ze świata nauki informujemy w dziale Aktualności.